La masa atómica expresa la masa relativa de un átomo de un elemento. Sin embargo, resulta notable que, sin alterar la esencia de esta definición, esta magnitud ha mantenido una controvertida relación con el Sistema Periódico: la evolución de conocimientos científicos acerca de la estructura atómica han afectado y aún hoy siguen afectando a ambos, es decir, tanto al Sistema Periódico, como al propio concepto de masa atómica.

Ya en el inicio de la gestación de la tabla periódica, uno de los primeros problemas que encontró Mendeleiev fue precisamente el hecho de que no todos los elementos, ordenados entonces por su masa atómica, "caían" en el grupo (columna) adecuado en función de sus propiedades. El químico ruso resolvió el problema dando prioridad a la periodicidad en el comportamiento de los elementos frente a la masa atómica, y ello le obligó a invertir el orden entre algunos de ellos.  Como se ha comentado, este hecho ponía en evidencia que la Tabla periódica original de Mendeleiev no había determinado la razón que justifica el ordenamiento periódico. Los trabajos posteriores que profundizaron en el conocimiento de la Estructura del átomo superaron esta dificultad y dieron paso a utilizar como nuevo criterio de ordenación el del número atómico, igual al número de protones del núcleo (de carga positiva) y también al número de electrones (de carga negativa). Poco después, se pudo establecer con mayor precisión el Concepto de elemento, al saberse que para cada elemento hasta entonces conocido pueden existir varios isótopos, caracterizados por tener el mismo número atómico (número de protones), pero diferente masa atómica (diferente número de neutrones). Este hallazgo obligó a su vez a mejorar la definición del concepto de masa atómica, al ser necesario adoptar un isótopo concreto como unidad.

Ahora, está a punto de producirse un cambio aún más significativo en relación con la masa atómica. El cambio se va a concretar en una sustitución de las cifras cerradas que hasta ahora indicaban las masas atómicas de los elementos por un intervalo de valores posibles. Inicialmente, afectará a diez elementos: Casi todos los esenciales para la vida en la Tierra a excepción del fósforo (nitrógeno, oxígeno, hidrógeno, carbono y azufre) y también el litio, boro, silicio, cloro y talio.

Probablemente los diez cambios previstos (reflejados en la tabla adjunta) sean el principio de una larga lista, puesto que una comisión de la IUPAC ya trabaja en otra tanda de elementos que cambiarán sus pesos fijos por intervalos: helio, níquel, cobre, cinc, selenio, estroncio, argón y plomo.